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還原型谷胱甘肽的應用

發布時間:2015-01-10 10:11:00 瀏覽量:237

谷胱甘肽(Glutathione)是人類細胞中自然合成的一種肽,由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成。還原型谷胱甘肽(GSH)是主要的活性狀態,大約占95%;氧化型谷肽甘肽(GSSG))是非活性狀態約占1%。內源性谷胱甘肽主要存在于胞漿內,由γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和谷胱甘肽合成酶催化合成。GSH含有巰基(-SH)是其發揮主要功能的基團。人體內的許多生化反應都是酶催化反應,這些酶大部分以巰基作為活性基團,巰基的狀態決定了酶活性的激活與抑制。GSH是這些酶在細胞內的天然激活劑,在自由基的反應中,GSH更多的是作為細胞內的自然抗氧化劑發揮作用。人體衰老、感染、中毒、外源性毒素、氧化應激、親電化合物攻擊都可以使細胞內GSH生物合成能力降低、含量下降,或者使GSH轉變為雙硫氧化型(GSSG)。病理狀態下的內源性GSH減少時,適時補充外源性GSH便成為必須。外源性GSH的補充,可以預防、減輕、中止組織細胞的損傷,改變病理生理過程。

國外在GSH治療肝、腎損害及糖尿病輔助治療的報道較多,近年隨著國內對GSH的研究的不斷深入,GSH的臨床應用也日益廣泛,本文就近年來國內GSH的臨床應用現狀作一綜述,以供臨床參考。
1 治療各種肝病
病毒性肝炎、藥物性肝損傷、脂肪肝、手術損傷等因素可導致肝細胞內GSH耗竭或合成減少,而GSH通過轉甲基及丙基反應,能對肝臟的合成、解毒、雌激素滅活等功能起保護作用。當體內GSH的濃度低于臨界值,各類GSH依賴酶系失活,對氧化自由基的防護減弱,及時補充外源性GSH,能恢復GSH酶系活性,阻斷氧自由基對肝細胞的損害。方平等 [1] 用GSH治療急性甲型病毒性肝炎98例,所有病例均予休息,一般護肝、維生素及對癥治療,另加GSH600mg,靜滴,qd,20天為1個療程,1個療程后復常率為91.8%。胡啟江等 [2] 用GSH治療酒精性肝病,對照組、治療組各30例,對照組口服門冬氨酸鉀鎂10ml,tid,治療組:GSH600~1200mg,肌注,qd。二組均進行戒酒,口服維生素C及B族維生素。28天為1個療程。療程結束后,對照組總有效率63.3%,治療組總有效率96.7%(χ 2 =8.44,P<0.01)治療組優于對照組,二組顯效平均時間比較:對照組為(21.4±7.8)天,治療組(9.8±6.5)天,治療組顯效所需時間明顯短于對照組(t=7.92,P<0.01)。抗結核藥異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等導致的肝損害在臨床上較為常見,余自力等 [3] 報道抗結核藥物引起的肝損害患者134例,隨機分為兩組,治療組68例,對照組66例。治療組給予GSH1200mg,靜滴,qd,至肝功能所有指標正常時停藥,最長15天。對照組用復方肝益靈4片/次,tid,口服,最長1個月。觀察3個月。對照組中40例肝功能恢復正常(63.36%),治療組66例肝功能恢復正常(97.06%)肝功能恢復正常的106例病人中,治療組的ALT、AST恢復時間為10.4±2.8天,對照組的ALT、AST恢復時間為20.2±4.5天,兩組差異有顯著性(P<0.01),在停用復方肝益靈和古拉定的2個月內的肝功能復查隨訪中,治療組無ALT、AST“反跳”,對照組有4例。
2 GSH在腎損害中的應用
各種藥物所致的急性腎損害包括急性腎功能衰竭和血尿、蛋白尿,其發生機制一般認為:(1)干擾細胞代謝酶,造成近曲小管壞死,直接損害腎功能(解熱鎮痛劑、慶大霉素、造影劑等)。(2)藥物在排泄過程中濃度增加,溶解度降低,尿道阻塞(甘露醇、丙磺舒等)。(3)免疫反應抗生素類、磺胺、別嘌呤醇等可以引起免疫反應,免疫復合物沉積于腎小球基底膜,造成免疫損傷。鐘隆欣等 [4] 將66例腎毒性藥物所致急性腎損害患者隨機分兩組,觀察組38例,用還用型谷胱甘肽治療,每日用量1200mg,靜脈滴注,qd,2~4周;對照組28例,用復方氨基酸9AA(腎安)治療,250ml/d,靜滴,qd,2~4周。2組其它治療相同。結果:2組中對急性腎衰總有效率分別為95%和59%(P<0.05),對尿蛋白、尿β 2 -微球蛋白、血尿總有效率分別為83%、89%、89%和45%、36%、54%(P<0.05)。GSH治療藥物性急性腎損害有明顯的療效。夏妮婭等 [5] 用GSH配合促紅細胞生成素治療慢性腎功能衰竭所致貧血。治療組42例,皮下給促紅細胞生成素3000IU,2次/周,同時給GSH1200mg,2次/周,靜脈滴注,均12周為1個療程;對照組只給促紅細胞生成素治療。結果顯示,治療組Hb、RBC和Hct水平及上升幅度均明顯高于對照組(P<0.01~0.05)。研究者認為GSH改變紅細胞質脂過氧化物水平和抗氧化酶系統活性,延長了紅細胞壽命,進而改善了貧血的情況。
3 治療急性胰腺炎
隨著人們生活水平的提高,急性胰腺炎的發病率有增高的趨勢,沈良臣 [6] 報道78例急性胰腺炎患者,隨機分為兩組,治療組38例,對照組40例。兩組患者均予生長抑素質子泵阻滯劑、抗生素,重癥者予生長激素及抑酶活性制劑。治療組同時予GSH1200mg,靜滴,qd,共7天。結果:兩組急性胰腺炎患者都有明顯好轉,治療組3天和7天血淀粉酶恢復正常的顯效率分別為42.7%和81.5%,對照組分別為17.5%和50%,有統計學意義(P<0.05,P<0.01);尿淀粉酶恢復正常的顯效率分別為28.9%和52.6%,對照組為12.5%和30%,后者有統計學意義(P<0.05),表明GSH能迅速降低血、尿淀粉酶。
4 對腫瘤患者的輔助治療
4.1 防治放射性口腔反應 放射治療會產生大量活性氧和氧自由基而損傷照射部位的細胞。錢明等 [7] 報道放射治療的鼻咽癌及口腔癌患者,從治療第3周起,隨機分為治療組和對照組,治療組40例,對照組39例。治療組平均照射劑量67.6Gy,對照組平均照射劑量66.8Gy,兩組患者放射開始后均進行常規口腔護理,治療組放射第3周起用古拉定1800mg,靜滴,qd,5d/周,對照組第3周起給GSH(口泰),漱口,3~5次/d,到放療結束。開始用藥后每周2次觀察記錄口腔黏膜反應,按WHO黏膜反應0~4級標準分級。結果,兩組患者放療到第4周時,口腔黏膜反應均以1、2級為主,兩組無明顯差異(P>0.05)。在放療第7周,兩組反應差別變大,治療組60%的患者仍維持在1,2級水平,對照組77%患者集中到3,4級反應,差異具有顯著性意義(P<0.05)。
4.2 防治腫瘤患者化療藥物性肝損害 腫瘤化療藥物對肝臟的損害作用是化療過程中常見的不良反應之一,許多患者常因不能耐受而中斷治療,使病情得不到有效控制。譚詩生等 [8] 將156例患者分為兩組,預防組80例,在治療的同時予以GSH;對照組76例單純化療,該組患者如出現肝損害則用GSH治療(28例)。觀察比較兩組患者在肝損害發生率、損害程度上的差異,并評價GSH治療肝損害的 療效,結果預防組肝損害性發生率15.0%,Ⅲ/Ⅳ度肝損害2.5%,對照組肝損害發生率36.8%,Ⅲ/Ⅳ度肝損害12.2%,二組比較差異有顯著性(P均<0.01)。對照組中肝功能損害患者療前、療后ALT及AST值的變化有顯著性(P<0.01)。化療藥物對正常細胞的毒性影響腫瘤患者化療藥物的用量和療效。腫瘤本身及化療均會產生氧自由基,對人體造成過氧化損傷,損傷正常細胞的核酸和蛋白質。朱步東等 [9] 研究表明GSH能明顯減輕惡性腫瘤化療患者過氧化損傷,提高其抗氧化酶的含量,提高機體抗氧化能力的作用。
5 在解毒方面的作用
GSH可促進肝臟對酒精,過量藥物等的解毒。郭長吉等 [10] 報道用GSH治療急性酒精中毒,治療組、對照組各20例,治療組采用GSH注射液,輕度中毒1200mg,中度及重度中毒2400mg,靜滴,然后再給予5%糖鹽水和(或)5%葡萄糖靜脈點滴直到神志及肢體運動恢復正常時止,對照組采用納洛酮注射液進行治療。結果復常時間GSH組均較納洛酮組為短,而血酒精濃度下降(治療前酒精濃度,治療后2h酒精濃度)GSH組大于納洛酮,兩組比較差異均有顯著性。
楊秀明 [11] 報道用GSH合并納洛酮治療苯二氮類藥物中毒患者68例,方法:GSH600mg~1200mg,靜脈滴注,納洛酮0.4mg~0.8mg,靜脈注射,均qd,療程1~3天;對照組64例,方法:尼可剎米(0.325g×5支)和洛貝林(3mg×5支),靜脈滴注,qd,療程3~5天。結果,兩組總有效率均為100%,組間比值P>0.05,但GSH合用納洛酮治療組意識障礙恢復時間較對照組提前,分別為(6.2±2.0)h和(11.0±8.0)h。
6 GSH治療糖尿病神經病變
高血糖可使組織谷胱甘肽代謝異常,導致谷胱甘肽依賴性H 2 O 2 降解機制受損,從而使神經受損。補充外源性GSH可加速H 2 O 2 降解酶對H 2 O 2 的分解過程。姚民秀等 [12] 對28例糖尿病神經病變病人在控制血糖后加用GSH1800mg靜脈滴注,qd,7~10天為1個療程,用藥2個療程,治療結果顯示,顯效率64%,總有效率93%。肌電圖表明患者神經傳導速度明顯改善(P<0.05和P<0.01)。
7 治療過敏性紫癜
GSH可治療過敏性紫癜,且能有效預防紫癜性腎損害的發生。趙麗萍等 [13] 報道118例臨床患兒根據臨床表現分為A組皮膚型和關節型;B組關節型、腹型及混合型。A組患兒隨機分為GSH治療組和激素對照組,B組患兒隨機分為GSH加激素治療組和單用激素治療組。結果GSH及GSH加激素治療組較單用激素對照組皮疹消退無明顯差異,但住院時間縮短,蛋白尿、血尿發生率明顯減少,差異有顯著性。
8 治療新生兒缺氧缺血性腦病
GSH對缺氧缺血性腦病(HIE)新生兒腦組織有保護作用,李敏遐等 [14] 報道,45例急性期新生HIE患兒隨機分為Ⅰ組22例,Ⅱ組23例,兩組均經一般治療的同時,Ⅰ組加用GSH治療,在急性期治療前后分別測定血漿中谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)作為觀察指標,并以20例正常新生兒血漿為健康對照組。結果Ⅰ組:GSH-PX和SOD在治療前后自身對照比較差異均有顯著性(P<0.01)。Ⅱ組:GSH-PX和SOD在治療前后自身對照比較差異無顯著性(P>0.05);治療后Ⅱ組和Ⅰ組比較,GSH-PX和SOD差異均有顯著性(P均<0.01)。
9 治療眼角膜上皮病變
角膜上皮損傷使氧自由基在角膜中積累而造成組織損害,GSH具有抗氧化的作用。殷曉棠 [15] 報道55例角膜上皮病變患者,其中對照組30例應用素高捷療眼膏,治療組25例應用GSH滴眼劑(伊士安),結膜囊滴入給藥,每次1滴,每日4次。2周后治療組總有效率日67.3%,對照組為33%。
10 治療慢性中耳炎手術后并發耳鳴
駱華杰等 [16] 報道中耳手術后發生耳鳴者16例,手術后于患者主訴出現耳鳴的當日起,給予GSH640mg,肌注,bid,或1280mg,靜滴,qd,一般持續5~7天,如無效則停止用藥,如有效則繼續用藥1周左右。結果顯效6例(37.5%),有效8例(50.0%),無效2例(12.5%),其中2例顯效患者手術前的耳鳴也完全消失,總有效率為87.5%。術后隨訪3~9個月,療效穩定。
外源性GSH近年還被認為可以用于HIV感染的患者。HIV感染患者細胞和體液氧化還原狀態失衡,GSH全身性缺乏,感染的最初階段有炎癥因子的產生,炎癥因子可刺激潛伏病毒的復制。GSH能夠有效抑制細胞因子誘導的病毒復制,從而延長早期感染的潛伏期。在接受高壓氧治療的患者中使用GSH可以減少活性氧過多所致的氧自由基損害。
另外,大量臨床基礎實驗資料表明,GSH還有抗炎、抗血栓、抗癲癇、血管保護等多種作用,國內有關谷胱甘肽的知識在生物化學及臨床各科教材中的介紹比較簡單,不很全面,隨著GSH廣泛應用的同時,其臨床療效的研究應進一步加強。
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